磺酸酯類遺傳毒性物質的形成
磺酸酯類在有機合成中常用作烷基化試劑,同時也是潛在的遺傳毒性物質;撬狨サ那绑w通常是烷基或芳基磺酸,磺酰氯及磺酸酐,與醇類溶劑反應形成磺酸酯。
常見磺酸酯類的物質如下所示:
一個代表性的例子是甲磺酸奈非那韋,一種用于HIV治療的抗病毒藥物,1997年獲得FDA批準,Roche公司1998年獲得其歐洲的上市權。Roche公司于2007年5月中旬收到6名患者的投訴存在DNA序列異常。經檢測后證實甲磺酸乙酯的濃度高于正常水平(1-8ppm/TTC 0.6ppm),該物質可以損傷DNA并可能會引起癌癥,2007年6月召回所有在歐洲上市的該藥。
甲磺酸奈非那韋的合成最后一步成鹽,使用的是乙醇作為溶劑,可能會產生副產物甲磺酸乙酯。Roche公司在接到了患者投訴后,對生產工藝展開了調查,引起甲磺酸乙酯濃度過高的主要原因是,甲磺酸存儲罐中清洗設備用的乙醇殘留較高,沒有干燥完全,長期存放過程中導致甲磺酸乙酯的形成。
歐洲藥典中規定,磺酸鹽類的原料藥強制性的要求進行磺酸酯類的質控研究,對于磺酸鹽類原料藥的合成需要考慮以下幾點:
避免使用過量的磺酸。
控制磺酸的純度。
如果工藝中需要使用磺酸過量,盡量最少。
成鹽和分離步驟,盡量控制在較低的溫度。
避免在使用和存放過程中將磺酸和醇類接觸。
成鹽和分離步驟,可以加一定量的水,抑制酯化反應的進行。
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